GLP-1RA的降糖作用机制

• 葡萄糖依赖性多重血糖调节
  • 血糖升高时，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，减少肝脏葡萄糖输出
  • 延缓胃排空，减缓肠道对葡萄糖的吸收速度，通过中枢神经系统抑制食欲、减少摄食，控制餐后血糖和整体能量摄入
  • 血糖降至正常或较低范围时，作用减弱或停止

GLP-1RA在IS合并T2DM患者二级预防中的应用

专家建议要点

• 治疗理念从“被动控制血糖”转向“主动预防心脑血管并发症”及综合风险管理
• 无论基线糖化血红蛋白水平是否达标，GLP-1RA应作为药物降糖治疗优先选择
• 合并肥胖或超重的T2DM患者，GLP-1RA是实现降糖和减重双重目标的理想选择，作为药物降糖治疗优先选择
• 合并冠心病／心房颤动的T2DM患者，GLP-1RA是实现心脑血管病双重预防的理想选择，作为药物降糖治疗优先选择
• 选择有充分心脑血管临床获益证据的药物司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽
• 老年患者需结合全身健康状况及合并用药情况个体化选择，起始剂量宜低，密切监测血糖及胃肠道不良反应

适宜人群

• 多项Meta分析证实，GLP-1RA可使T2DM患者的IS整体风险降低16%-17%
• 无论基线有无IS，GLP-1RA降低致死或非致死性IS风险效果一致
• 既往有脑卒中病史的患者临床获益更佳，GLP-1RA可使IS复发风险降低27%，作用随治疗时间延长持续下降
• 可显著缩小颈动脉斑块面积，对T2DM合并心房颤动患者有多重治疗作用，对有AF病史的IS预防作用优于无AF病史患者
• 有中枢食欲调节与体重调控、降低血压、调节血脂等作用，对伴超重或肥胖的T2DM患者可实现降糖和减重双重效果

药物品种选择

• 中国已获批的GLP-1RA药物包括多种给药方式的不同药物及固定复方制剂
• 降低心血管不良事件方面，有明确RCT证据的有司美格鲁肽、度拉糖肽及利拉鲁肽，在IS亚组中同样如此
• 替尔泊肽降低MACE风险有充分III期临床研究证据，但对IS患者作用尚无亚组分析
• 对于T2DM伴肥胖患者，GLP-1RA的减重效果顺序为司美格鲁肽＞利拉鲁肽＞度拉糖肽

GLP-1RA与其他降糖药物的联合应用

传统降糖药物

• 吡格列酮可使有IS病史伴糖耐量减低患者的复发风险显著降低24%，但临床应用有限
• 二甲双胍有减少IS发生的趋势，降糖效果可靠，安全性和耐受性好，通常是二联治疗首选
• 其他传统降糖药物无预防IS的临床获益证据，磺脲类与脑卒中风险增加有关，格列奈类低血糖发生率高应谨慎使用

其他类型新型降糖药物

• 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可显著降低整体MACE，具有独立于降糖之外的心／肾脏保护作用，与GLP-1RA联合应用心肾获益大于单药，且不增加低血糖风险
• 二肽基肽酶IV抑制剂的COVTs研究结果是中性，作用机制与GLP-1RA重叠，不建议与GLP-1RA联合应用，启动GLP-1RA治疗前应停用

联合用药时的剂量调整

• 与其他类降糖药物联合应用起始时，其他类降糖药物通常无需减量，后续根据血糖控制情况调整剂量
• 基础药为胰岛素，其剂量需减少20%-50%，胰岛素促泌剂剂量需减少30%-50%

GLP-1RA用药方法

• 遵循“低剂量起始，缓慢递增”的剂量滴定原则

安全性与不良反应管理

常见不良反应及应对

• 胃肠道反应：超过10％的使用者会经历，绝大多数可控和暂时，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀及便秘等，呈剂量依赖性，多发生在治疗初期，随时间推移可逐渐耐受
• 应对策略：严格遵守“小剂量起始，缓慢递增”的剂量滴定原则
• 对症处理：短期轻中度不良反应无需停药，可通过少量多餐和避免油炸或油腻食物减轻症状；反应较重影响生活，可暂停增加剂量，待症状缓解后再尝试；极少数严重不耐受者需考虑停药或换用其他类型的GLP-1RA

GLP-1RA慎用及禁用患者的评估

• 肝、肾功能不全患者的应用

  • 轻-中度肝功能不全：相对安全，无需调整剂量
  • 肾功能不全：根据CKD分期个体化选药，轻-中度谨慎使用，重度严格限定或禁用

• 禁用及慎用患者

  • 启动治疗前评估：基线胰腺功能、血清三酰甘油、血清淀粉酶、血清脂肪酶、proBNP、甲状腺功能，必要时6-12个月复查
  • 禁用患者：过敏者、妊娠或哺乳期女性、有特定病史（甲状腺髓样癌、2型多发性内分泌腺瘤综合征等）、糖尿病酮症酸中毒、胰腺炎症、重度胃轻瘫、严重炎性肠病、肠梗阻风险、消耗性疾病患者
  • 慎用患者：既往胃部手术、有胰腺炎病史、胆囊及胆道疾病患者；体弱、消瘦的老年患者

GLP-1RA的脑缺血保护作用及在AIS急性期的应用

• 专家建议要点

  • 有潜在脑缺血保护作用，临床证据不足，不常规用于所有AIS患者
  • 符合条件的AIS合并T2DM住院患者可初始治疗
  • 血糖>10.0mmol·L⁻¹的AIS患者，依指南降糖，轻型无禁忌可尝试利拉鲁肽单用或联用
  • 开展相关RCT及真实世界研究

• 作用机制：透过血脑屏障，减轻炎症等发挥脑缺血保护作用

• 研究情况

  • TEXAIS研究：艾塞那肽降低脑卒中后高血糖发生率，神经功能结局中性
  • LAMP研究：利拉鲁肽组新发IS事件降低，mRS评分优，需大规模试验验证

总结与展望

• 核心地位：成为IS合并T2DM患者治疗核心药物
• 应用原则：证据优先、个体化选择、适时启动、小剂量起始、长期管理
• 优选方案：司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽有IS一/二级预防及脑保护作用
• 研究需求：高质量临床研究证实脑保护及二级预防作用，特定亚型疗效差异及GIP/GLP-1双受体激动剂作用研究